「What do you mean?」の辞書的な意味は「あなたはどういう意図で言っていますか?」ですが、実際のコミュニケーションでは文脈によって大きく3つのニュアンスに分かれます。
第1に、純粋な確認・質問です。相手の話した内容が曖昧だったり、背景が分からなかったりする際に「もう少し具体的に説明してほしい」という意味合いで使われます。
第2に、予想外の事態に対する困惑・驚きです。「えっ、まさか本気で言ってるの?」「どういうこと?」といったリアクションとして口をついて出るケースです。たとえば、突然のフライトキャンセルを告げられたときのような場面が該当します。
第3に、不満や反論、疑念の表明です。相手の言葉にトゲがあったり理不尽な要求をされたりした際、「何言ってるわけ?」「ケンカ売ってるの?」という強い抗議のニュアンスを帯びます。このように、単なる辞書通りの訳にとどまらない感情の起伏を伴う点がこのフレーズの最大の特徴です。