手足口病を経験した家庭で最も多く寄せられる疑問が、手足口病に抗体がつかないのかという点です。結論から言えば、感染した特定のウイルス株に対する免疫（中和抗体）は体内に形成されます。それにもかかわらず手足口病に何度もかかる理由は、手足口病を引き起こす病原体が単一ではなく、全く異なる複数のエンテロウイルス属によって発症するためです。
手足口病の代表的な原因ウイルスには、以下の主要な型が存在します。
- コクサッキーウイルスA16（CA16）：典型的な手足口病を引き起こす代表株。手足や口腔内に小水疱が多発する。
- エンテロウイルス71（EV71）：中枢神経系への親和性が高く、無菌性髄膜炎や脳炎などの重症合併症を引き起こしやすい型。
- コクサッキーウイルスA6（CA6）：近年の大流行の主因。水疱が大きく水痘（水ぼうそう）様の発疹がお尻や四肢全体に広がり、治癒後に爪が剥がれる特異な経過をたどる。
- コクサッキーウイルスA10（CA10）：水疱性発疹とともに強い咽頭痛を伴うヘルパンギーナ類似の症状を呈することがある。
例えば、初夏にCA16に感染して抗体を獲得したとしても、盛夏から初秋にかけて園内でEV71やCA6が流行した場合、既存の抗体は防御の役割を果たしません。そのため、手足口病の2回目の間隔がわずか2〜3週間という極めて短いスパンで再感染するケースが日常的に起こります。手足口病の潜伏期間は通常3〜5日程度であり、治癒直後に別の園児から新たな型をもらってしまうと、まるで持病が再発したかのように錯覚してしまうのです。
