潜伏期間を終えると、患者は突如として39℃〜40℃を超える急激な高熱、激しい頭痛、悪寒、背部痛や嘔吐に襲われます。初期症状は重症インフルエンザに酷似していますが、解熱傾向を見せる2〜3日目から、天然痘特有の過酷な皮膚症状が出現します。
発疹は口内粘膜や顔面、手足の末梢部から始まり、やがて体幹（胸や腹部）へと広がります。医学記録によると、病変は以下のように劇的な変遷をたどります。
- 紅斑・丘疹期：皮膚に赤く平らな斑点が現れ、急速に硬い丘疹（ブツブツ）へと盛り上がる。
- 水疱期：発疹の中心部がへこんだ独特の形状（臍窩形成）を持つ水疱へと変化する。
- 膿疱期：発疹の内部に膿が溜まり、触れると激痛を伴う硬い球状の結節となる。
- 結痂・瘢痕期：発疹が破れてかさぶた（痂皮）となり、剥がれ落ちた後に特有の凹凸（あばた）を残す。
厚生労働省や国立感染症研究所のアーカイブデータによると、大天然痘における致死率は20％〜40％という驚異的な数値を示します。さらに重篤な病態である「出血型」や皮膚が融解するように剥離する「悪性型」に移行した場合、致死率は90％以上に達し、発熱からわずか数日で死に至るケースも稀ではありませんでした。一命を取り留めた場合でも、顔面や四肢に深い瘢痕（あばた）が一生残り、角膜に病変が及んだ患者の多くが視力を失うなど、生存者に対しても苛烈な爪痕を刻み込みました。
