晩年の歌丸を語る上で避けて通れないのが、度重なる病魔との凄絶な闘いです。2000年代後半から腰部脊柱管狭窄症や肺炎、肺気腫（慢性閉塞性肺疾患＝COPD）を患い、入退院を繰り返す日々が続きました。
長年のヘビースモーカーであったことも影響し、肺の機能は著しく低下。体重は一時36キロ台まで落ち込み、歩行すら困難な状態に陥りました。しかし、歌丸が高座を諦めることは決してありませんでした。楽屋に酸素濃縮器を持ち込み、舞台袖から高座までは車椅子で移動、座布団に着くと自力で背筋を伸ばし、酸素吸入チューブを装着したまま落語を披露するという、前代未聞の姿で観客を魅了したのです。
2018年4月、東京・国立演芸場での『小言幸兵衛』が人生最後の高座となりました。その後、容体が悪化し横浜市内の病院に入院。同年7月2日午前11時43分、慢性閉塞性肺疾患のため81歳で永眠しました。「落語ができなくなったら死んだも同然」と公言していた通り、文字通り息を引き取る直前まで落語家であり続けた生涯でした。
