本作の最大の醍醐味は、普段はドラマで犯人役を演じないようなトップスターたちがずらりと名を連ねている点にある。視聴率30%超えを記録したエピソードも少なくなく、ファンbookmark必至の「神回」がいくつも誕生した。
特に反響が大きかった名作として真っ先に挙がるのが、1999年に放送された『古畑任三郎 vs SMAP』だ。グループ全員が本人役で登場し、仲間を守るために共謀して犯罪に手を染めるというショッキングかつドラマチックな展開は、当時のテレビ界を大きく揺るがせた。
また、イチロー（現・鈴木一朗）が本人役で出演した『フェアな殺人者』も外せない。現役トップメジャーリーガーがドラマで本格的な演技を披露し、古畑と真っ向から智略を競い合う姿は、スポーツ界とドラマ界の歴史的なコラボレーションとなった。その他にも、木村拓哉が観覧車に爆弾を仕掛ける犯人を演じた回や、明石家さんまが弁護士役で古畑を追い詰める回など、語り草となっている名勝負は数知れない。
