1600年9月15日、濃霧の関ヶ原で激突した東西両軍。大谷刑部は松尾山に布陣する小早川秀秋の不穏な動きをいち早く察知していました。目が見えない吉継は輿（こし）に乗り、耳から入る戦況の報告だけを頼りに的確な陣頭指揮を執ります。
案の定、小早川秀秋の1万5,000の軍勢が松尾山を駆け下り、大谷陣の側面に襲いかかりました。吉継はあらかじめ小早川の裏切りを予測して配置していた迎撃部隊（戸田勝成、平塚為広ら）とともに猛然と反撃。圧倒的な兵力差をものともせず、小早川軍を押し戻す驚異的な粘りを見せます。
しかし、続いて味方であった脇坂安治、朽木元綱、小川祐滋、赤座直保の4隊が相次いで東軍に寝返り、大谷陣は四方から完全に包囲されました。もはや壊滅は避けられないと悟った吉継は、自害を決断します。
切腹の際、吉継の介錯を務めたのが最側近の家臣・湯浅五助（ゆあさ ごすけ）でした。吉継は五助に「病で変わり果てた私の醜い首を、決して敵に渡すな」と言い残して果てました。五助は主君の首を戦場の土中深くに埋め隠した後、東軍の藤堂高刑（高虎の甥）に捕らえられます。五助は「自分の首を差し上げる代わりに、主君の首の埋め場所を決して他言しないでほしい」と頼み、高刑はその武士の約束を守り通しました。
現在、岐阜県不破郡関ケ原町には「大谷吉継の墓」および「陣跡」が静かに佇んでおり、湯浅五助の墓とともに手厚く供養されています。また、福井県敦賀市の永賞寺や滋賀県長浜市など、ゆかりの地各所に首塚や供養塔が残されています。
なお、自害の直前に吉継が裏切りの小早川秀秋に向けて「人面獣心なり。3年のうちに必ずや祟りをなさん」と言い放ったという伝説があり、秀秋が関ヶ原のわずか2年後に精神に異常をきたして狂死したことから、「大谷刑部の呪い」として長く語り継がれることとなりました。
