長期連載作品ならではの現象として、一時期大活躍しながらもフェードアウトした消えたキャラ 現在の事情があります。そこには作劇上の都合だけでなく、メディアミックスにおける配慮や原作の衝撃的な展開が絡んでいます。
最も視聴者の記憶に残り、かつ議論を呼んだのが、まつざか先生の恋人である接骨院の医師・行田徳郎（徳郎さん）です。原作漫画第47巻において、徳郎さんは海外の化石発掘調査中に爆弾テロに巻き込まれて命を落とすという、ギャグマンガの枠を超えた極めてシリアスな結末を迎えました。当時、作者の臼井儀人先生が描いたまつざか先生の絶望と立ち直りの描写は大きな衝撃を与えました。しかし、テレビアニメ版では金曜夜や土曜夕方のファミリー向けアニメという放送枠の性質上、この過酷な死の描写は一切採用されず、「チリへ発掘調査に行ったまま」という設定で現在も生存扱いとなっています。
また、野原家がガス爆発で全焼した際に仮住まいとして暮らしたアパートまたつれ荘 住民 詳細の面々も、熱心なファンから根強い人気を誇ります。
- 四郎（しろう）：隣室の浪人生。三浪の末にしんのすけの珍行動に助けられながら東松山大学に合格。現在も時折アパート周辺や春日部の街で姿を見せます。
- 役津栗優（やくづくり ゆう）：引っ込み思案な女優志望の女性。普段は地味ですが、メイクをすると強気な性格に変貌。劇団で夢を追い続けています。
- スーザン小山（玄武岩男）：元エリートサラリーマンで、ニューハーフバーを経営する心優しい住人。野原家の良き相談相手でした。
- オマタ：モロッダ共和国の王子。身分を隠して日本文化を学んでおり、隣のオカマバーの店員に恋をしていました。
- ギャル夫（屈底厚美の夫など）：個性派サブキャラクターたちも、野原家の新居完成とともに日常描写からは外れましたが、春日部の歴史を彩る大切なピースです。
初期の準レギュラーだった地獄のセールスレディ・売間久兵衛（うりまきゅうべえ）や、隣のおばさんの息子など、時代の価値観の変化やエピソードの整理に伴い登場頻度が減少したキャラクターもいますが、彼らは特別な記念回やスピンオフ企画で今なおサプライズ登場を果たしています。
