旅の快適さを大きく左右する動線面において、第一ホテル両国へのアクセスは大江戸線の利用が最もスムーズです。都営地下鉄大江戸線「両国駅」のA1出口とホテルエントランスが直結しているため、激しい風雨や真夏の猛暑でも外気に晒されることなくチェックインできます。大江戸線を利用すれば、六本木や新宿、門前仲町などへ乗り換えなしで移動可能です。
注意を要するのはJR線を利用する場合です。JR総武線「両国駅」東口・西口からは徒歩約8分の距離があります。国技館通りを散策しながらアクセスできる心地よい距離ではあるものの、大きなスーツケースを携えている際や雨天時は、地下鉄大江戸線を経由するか、タクシーの利用を視野に入れるのが賢明です。
マイカー利用者にとって重要な第一ホテル両国の駐車場料金は、1泊24時間あたり2,000円に設定されています。収容台数は地下駐車場に合計136台分（うちハイルーフ対応34台）が確保されており、都心近郊のホテルとしては極めて恵まれた駐車キャパシティを誇ります。首都高速6号向島線「向島IC」または首都高速7号小松川線「錦糸町IC」からそれぞれ約10分というアクセスの良さも車移動派には見逃せません。
